Nature子刊:禁錮霍金的漸凍癥,被AAV介導的基因沉默攻克了

閱讀量:431 2020-01-01

以下文章來源于BioWorld ,作者nagashi


BioWorld

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2018年3月14日,當代最知名和最偉大的物理學家之一,斯蒂芬·霍金,不幸逝世,享年76歲?;艚鹣壬盍钊司磁宓牡胤皆谟陔m然身體被禁錮在輪椅上,但是他的思維卻在宇宙中馳騁,并為科學界做出杰出貢獻。由他撰寫的《時間簡史》、《果殼中的宇宙》等科普書籍暢銷無數,使大眾深入淺出地了解宇宙奧秘。


而將霍金禁錮在輪椅上的罪魁禍首,就是——漸凍癥!


漸凍癥,又稱肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,簡稱ALS),是累及上/下運動神經元及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的,一種慢性、進行性變性疾病,常表現為上/下運動神經元合并受損所致的進行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動等。ALS是最常見的一種運動神經元病,大多數為散發,少數為家族性,發病年齡大多為30-60歲之間,男性多于女性。ALS目前無特異性治療藥物,治療主要為改善患者生活質量從而延緩病情發展。


近年來,有研究表明家族性ALS是由SOD1(超歧化物氧化酶1)基因突變造成的,因而病毒介導的shRNA基因沉默是治療遺傳性神經退行性疾病的一種十分有前景的方法。


近日,國際學術期刊 Nature 子刊——Nature Medicine 雜志發表了加州大學圣地亞哥分校的一篇題為:Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS 的研究論文。

該研究表明,在頸部和腰部脊髓一次性注射AAV9型病毒,沉默SOD1基因,可有效預防或阻止運動神經元退化,從而預防或治療漸凍癥。


在本研究中,研究人員通過脊髓下注射技術,在成年動物上成功地將腺相關病毒(AAV)遞送到頸部、胸部和腰部脊髓以及大腦運動中樞。


研究人員構建了家族性ALS小鼠模型,在小鼠發病前一次性注射AAV9-shRNA-SOD1進行治療,小鼠幾乎完全保存脊髓α-運動神經元和肌肉神經支配。而對于發病后的小鼠模型進行一次性注射治療,則有力地阻止了疾病的進展和進一步的α-運動神經元變性。


因此,本研究設計了一種新型裝置在成年豬或非人類靈長類動物體內注射一次AAV9,便可在整個頸部脊髓和大腦運動中樞內產生均勻的輸送,證實成年動物的脊髓下注射對于AAV介導的貫穿脊髓和大腦運動中樞的基因傳遞是非常有效的。


體內基因沉默技術可以針對致病的體細胞突變,開辟了一個實驗和臨床基因治療的新領域。如果能將沉默載體(如基于AVV9的沉默載體)有效地傳遞到靶細胞群中,將有望產生持久的治療效果。ALS等影響中樞神經系統的遺傳疾病是采用體內基因沉默技術作為潛在治療方法的重要目標。


目前,引起漸凍癥的SOD1基因突變的表達沉默已經被廣泛研究,是主要的臨床治療靶點。SOD1基因在脊髓α運動神經元和中間神經元中普遍表達,SOD1基因突變的表達沉默導致廣泛性的運動神經元功能下降等病變。


這些研究結果表明,一個高效的基于基因沉默載體的療法需要靶向神經系統內多種細胞類型,包括下行/上行脊髓軸突、α運動神經元、中間神經元和神經膠質細胞等。此外,由于大多數家族性ALS患者為成年人,因此,基于沉默載體的治療能在臨床應用的關鍵要求是該基因沉默載體能在成年人的神經軸內有效傳遞。


目前,在臨床前和臨床研究中,正在測試幾種不同的分子策略旨在減少SOD1突變蛋白的合成,包括:①miRNA;②shRNA和③反義寡聚核苷酸。三者在可行性、有效性或安全性方面存在缺陷。


為了解決這些限制,研究者發明了一種新型基因沉默載體傳遞技術——SP技術。他們成功在在成年小鼠、豬和非人類靈長類動物中證明,SP-AAV9注射可對脊髓和大腦運動中樞的大多數或所有細胞產生均勻的傳遞。研究團隊證明在發病前或發病后ALS成年小鼠模型中,在頸部和腰部脊髓一次性注射AAV9-shRNA-SOD1基因沉默載體,可以有效預防或阻止運動神經元的退化,從而預防或治療ALS。

該研究主要流程圖,由BioWorld繪制


漸凍癥是一類多在成年人中病發的神經退行性疾病,常以手部肌無力、萎縮為首發癥狀,一般從一側開始以后再波及對側,隨著病程發展出現上、下運動神經元混合損害癥狀。漸凍癥具體病因尚不明確,遺傳、毒性物質、自身免疫和病毒感染等都可能造成漸凍癥的發生。并且,漸凍癥目前無有效的特異性治療方法,患者預后極其惡劣,對社會和家庭造成極大的負擔。


本研究發明了一種新型基因沉默載體遞送技術,并有望通過AAV9-shRNA-SOD1基因沉默載體治療家族遺傳性漸凍癥,為廣大漸凍癥患者帶來福音。


論文鏈接:


https://doi.org/10.1038/s41591-019-0674-1



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程瀟鈺:北京協和醫院、清華大學醫學部腫瘤細胞生物學博士;北京協和醫學院病理科博士后,專攻腫瘤學。


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